Efectividad del tratamiento con Pimobendán por vía oral para el control de la insuficiencia cardíaca congestiva en caninos

Guillermo Belerenian*; Fernando Elias Gomez*; Andrés Balas*; Jorge Pablo Barrena*; Mario Bartolomeo*; Ariel Bender*; Alejandro Graziano*; Javier Paoloni*; Nicolás Re*; Martin Reatto*; Juan Manuel Drago***; Enrique Antonio Formentini**.

*Médico Veterinario especializado en Cardiología – Práctica privada;

** Médico Veterinario – Profesor Adjunto Cátedra de Farmacología – Facultad de Ciencias Veterinarias – Universidad Nacional del Litoral – Argentina;

***Médico Veterinario – Brouwer S.A.

RESUMEN

Cuando en la práctica clínica los médicos veterinarios utilizan los distintos tipos de medicamentos, esperan que estos sean efectivos para solucionar o mejorar la enfermedad del paciente, pero en la práctica médica habitual, las condiciones de uso no son siempre ideales, ya que son varios los factores que pueden afectar la forma en que se prescriben y utilizan estos productos. Por este motivo, la eficacia de un medicamento utilizado en la práctica clínica no siempre es igual a la eficacia que mostró en un estudio clínico controlado. La eficacia se define como la relación objetivos/resultados bajo condiciones ideales y la efectividad como la relación objetivos/resultados bajo condiciones reales. En este estudio clínico se evaluó la efectividad de una formulación comercial de Pimobendán en comprimidos, sobre un grupo de caninos que padecían diversos grados de insuficiencia cardíaca, cuya gravedad y compromiso de la función cardíaca fue representativa de la población que asiste normalmente al consultorio veterinario. Con este objetivo, la administración de Pimobendán por vía oral se testeó en caninos con signos clínicos compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva, producto de una insuficiencia valvular atrio-ventricular o cardiomiopatía dilatada. Los resultados obtenidos permiten concluir que:

1. La administración de Pimobendán por vía oral, en comprimidos, presentó una efectividad final del 84%.

2. La reducción del score clínico fue mayor en los individuos que al inicio del estudio presentando un mayor compromiso clínico.

3. El tratamiento con Pimobendán logró reducir el score clínico inicial en un 65,2%.

4. En el 90% de los individuos con respuesta clínica favorable alcanzaron ésta a partir del día de control 21.

5. El valor de score inicial a partir del cual se puede observar una respuesta clínica cuantificable es 14.

Introducción

Cuando en la práctica médica se utilizan distintos tipos de medicamentos, se espera que estos sean efectivos para solucionar o mejorar la enfermedad del paciente. No obstante, al instaurar o recomendar una determinada terapéutica farmacológica, el clínico debe considerar tanto los efectos benéficos que se espera del fármaco como así también la probabilidad de aparición de efectos colaterales y adversos y, según la gravedad del cuadro clínico que tenga que enfrentar, asumir la posibilidad de que la respuesta del paciente a la terapéutica no sea satisfactoria.

Con respecto a la información que un clínico dispone acerca del beneficio que puede esperar obtener con la prescripción de un fármaco, cabe distinguir dos conceptos distintos, pero que corrientemente se utilizan como sinónimos: eficacia y efectividad.

Desde un enfoque médico-clínico, la eficacia es el grado en que una determinada intervención médica origina un resultado beneficioso en condiciones controladas y bajo la supervisión de expertos, donde los individuos que participan en el mismo son pacientes en los que hay mayor probabilidad de obtener una respuesta favorable y en donde se cumplen estrictamente los esquemas posológicos del fármaco en evaluación. Este tipo de estudios se conocen como estudios clínicos controlados (ECC) y se realizan utilizando criterios estrictos de selección, inclusión y exclusión de los pacientes para minimizar la interferencia de sesgos que pudiesen dificultar la evaluación objetiva de la respuesta terapéutica del fármaco. Esto determina que la población en estudio, cuando se realiza un ensayo clínico controlado, sea esencialmente, una población homogénea.

Sin embargo, en la práctica habitual, los pacientes que arriban al consultorio difieren en edad, sexo, peso, tanto como los diversos grados de la afección a la que se debe tratar y en muchos casos estos presentan patologías concomitantes. Todo esto hace que la respuesta clínica de un medicamento difiera de la eficacia que fuera observada en condiciones ideales de empleo en un ECC, entonces ya no hablaríamos de eficacia sino de efectividad.

La efectividad es el grado en que una determinada intervención origina un resultado beneficioso en las condiciones de la práctica habitual sobre una población determinada. En otras palabras, la efectividad difiere de la eficacia, en que para demostrar esta se tiene en cuenta la performance de la terapéutica en estudio en el mundo real.

La insuficiencia cardíaca es un síndrome clínico causado por una alteración estructural o funcional del corazón que determina un gasto cardíaco inadecuado para satisfacer las necesidades metabólicas de los tejidos, siendo una afección grave equivalente a una enfermedad maligna en términos de signos clínicos y mortalidad.

Aunque la etiología de la insuficiencia cardíaca es muy variada, la enfermedad crónica degenerativa de válvulas atrioventriculares y la cardiomiopatía dilatada en caninos son las cardiopatías más frecuentes en animales adultos.

Desde el punto de vista clínico, los objetivos de la terapia de la insuficiencia cardíaca crónica se centran en minimizar los signos clínicos, mejorar la calidad de vida, retrasar la progresión de la enfermedad y prolongar la sobrevida del paciente.

Una de las opciones terapéuticas disponibles es el tratamiento con Pimobendán, que es un estimulante cardíaco no glucosídico. Su acción farmacológica se basa en el efecto inotrópico originado por la sensibilización de los miofilamentos del músculo cardíaco frente a calcio y en la vasodilatación producida por la inhibición de la fosfodiesterasa III.

Pimobendán está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardÍaca congestiva canina (ICC) causada por una insuficiencia de la válvula atrioventricular o por una cardiomiopatía dilatada y de la cardiomiopatía dilatada en el estadio preclínico (asintomática con aumento de los diámetros telesistólicos y telediastólicos del ventrículo izquierdo) en Dóberman pinscher, después del diagnóstico ecocardiográfico de la cardiopatía.

El objetivo de este estudio clínico fue demostrar la efectividad de una formulación comercial de Pimobendán en comprimidos sobre un grupo de caninos que padecían diversos grados de

insuficiencia cardíaca, cuya gravedad y compromiso de la función cardíaca fue representativa de la población que asiste normalmente al consultorio veterinario.

Materiales y métodos

Animales y diseño experimental

La fase experimental de este estudio clínico fue realizado en el período comprendido entre los meses de setiembre del año 2022 y octubre del año 2023. En el mismo participaron 34 caninos (20 machos y 14 hembras), de raza pura o mestizos, con una edad comprendida entre 4 y 15 años y un peso comprendido entre 2 y 47 kg, los que al inicio del estudio presentaban signos clínicos compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva producto de una insuficiencia valvular atrioventricular o cardiomiopatía dilatada.

Los caninos que participaron en el estudio habían asistido a consulta por el problema cardíaco por primera a vez o habían estado bajo tratamiento con otros protocolos medicamentosos (ej.: diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina entre otros).

El diseño experimental tuvo carácter multicéntrico y abierto. Los casos clínicos procedieron de clínicas veterinarias distribuidas en distintas localidades de la República Argentina: Ciudad Autónoma de Buenos Aires; Adrogué, La Plata, Gonnet, Merlo, Ranelagh (pcia. de Buenos Aires); Río Cuarto (pcia. de Córdoba); Rosario (pcia. de Santa Fe) y Concordia (pcia. de Entre Ríos).

No se incluyeron en el estudio los caninos menores de los 6 meses de edad, aquellos que presentaron un peso menor a 2,5 kg, los que presentaban problemas cardíacos derivados de una hipertrofia (no dilatada), aquellos que no presentaban signos clínicos de insuficiencia cardíaca y las hembras preñadas.

Tratamiento de los animales

Los animales seleccionados fueron tratados con comprimidos biranurados palatables conteniendo Pimobendán. El producto fue administrado por vía oral con una frecuencia de dos veces diarias con 12 horas de intervalo entre tomas durante 90 días consecutivos, a una dosis comprendida entre 0,2 y 0,6 mg/kg de Pimobendán por toma, quedando a criterio del médico veterinario actuante la selección de la dosis que a su juicio profesional consideró adecuada para el cuadro clínico del paciente.

Variables clínicas controladas

Las variables clínicas que se consideraron para evaluar la efectividad de la formulación de Pimobendán fueron: a) tolerancia al ejercicio b) comportamiento; c) apetito d) esfuerzo respiratorio e) tos f) disnea nocturna g) ascitis y h) síncope. Estas variables fueron monitoreadas durante los días 0 (inicio del estudio) y a los días 7, 14, 21, 28, 60 y 90 días de iniciado el tratamiento.

Protocolo de evaluación de las variables clínicas

Para cada paciente incluido en el estudio clínico, a partir del día 0 y en los sucesivos días de control, el médico veterinario actuante asignó a cada una de las variables clínicas un puntaje o en función del estado y/o gravedad con que se hallaba afectada la variable clínica según se detalla en la tabla 1.

Tabla 1. Variables de eficacia clínica y el correspondiente valor de score según el estado y/o gravedad con que la variable clínica se halló afectada.

	1	Movilidad completa y ejercicio completo
Tolerancia	2	Movilidad completa y dificultad en ejercicio
al ejercicio	3	Menos activo de lo normal
	4	Inactivo
	1	Alerta, responde
	2	Ligeramente deprimido
Comportamiento	3	Moderadamente deprimido
	4	Mínimamente sensible
	5	No responde
	1	Normal
Apetito	2 3	Aumentado Disminuido
	4	Disminución marcada
	1	Normal
Esfuerzo	2	Esfuerzo levemente aumentado
respiratorio	3	Esfuerzo moderadamente aumentado
	4	Dificultad respiratoria
	1	Ninguna
Tos	2 3	Ocasionales Frecuentes
	4	Persistentes
Disnea Nocturna	1 2 3	Ninguna Tose de vez en cuando durante la noche, sin otro signo de disnea o inquietud Tos constante; aumento del esfuerzo respiratorio o inquietud en la noche
	1	Ninguna
Ascitis	2 3	Ascitis leve Ascitis moderada
	4	Ascitis severa
	1	Ausentes
Síncope	2 3	Raramente (1 vez al mes) Ocasionalmente (algunas veces al mes)
	4	Con frecuencia (algunas veces a la semana o más)

En función de los puntajes asignados a cada variable clínica una sumatoria de 8 puntos indicaría ausencia de signos clínicos y un puntaje de 29 puntos indica un compromiso clínico severo.

Score Clínico

Para cada individuo, el valor del score clínico inicial (SC₀) y en los sucesivos días de control (SC_n), se calculó con la sumatoria de los puntajes asignados a cada variable de eficacia clínica.

Para cada individuo, el score clínico en cada día de control (SC_n) se estimó como la sumatoria de los puntajes asignados a cada una de las variables clínicas evaluadas según la ecuación 1.

Ecuación 1.

^SCtn ^{= P}1tn ^{+ P}2tn ^{+ P}3tn^……Pztn

Donde P_1tn + P_2tn + P_3tn……P_ztn corresponden a los puntajes asignados a cada una de las siete variables clínicas evaluadas.

Respuesta clínica

Para cada individuo, la respuesta clínica (RC) en cada día de control (7, 14, 21,28, 60 y 90) se expresó como la diferencia entre el valor de SC₀ y SC_n expresada como porcentaje respecto del valor de SC₀ según la ecuación 2.

𝑆𝐶₀ − 𝑆𝐶_𝑛

Ecuación 2

Donde RC_n es la respuesta clínica observada en un día de control determinado. El resto de los símbolos ya fueron explicados.

Respuesta clínica favorable

Para cada individuo, se demostró respuesta clínica favorable (RC_F) cuando la diferencia entre

SC₀ y SC_n fue ≥ al 30% del valor de SC₀. Respuesta clínica desfavorable

Para cada individuo, se demostró respuesta clínica desfavorable (RC_D) cuando la diferencia entre SC₀ y SC_n fue < al 30% del valor de SC₀.

Score clínico inicial y respuesta clínica favorable

El mínimo valor de SC₀ que un individuo debe presentar al inicio del estudio para demostrar

RC_F según el criterio utilizado en este estudio se estimó según la ecuación 3.

100 × 𝑆𝐶_𝑛

Ecuación 3.

Tabla 2. Valores del score clínico inicial (SC₀) y en cada día de control (7, 14, 21, 28, 60 y 90) para cada uno de los individuos. Los datos se encuentran ordenados en escala ascendente respecto del valor del SC₀.

Orden	ID	Día 0	Día 7	Día 14	Día 21	Día 28	Día 60	Día 90
1	Mora (a)	9	9	9	9	9	9	9
2	Negrito	10	9	9	9	9	9	9
3	Rona	10	9	9	9	9	9	10
4	Frida	11	11	11	11	11	11	10
5	Hacki	11	10	9	10	10	10	10
6	Tomas (a)	12	10	10	10	10	10	12
7	Apolo	12	10	10	10	10	10	10
8	Luli	12	13	11	10	9	12	14
9	Chicho	13	12	14	13	13	14	12
10	Bart	14	13	11	10	9	9	9
11	Nicasio	14	9	9	8	8	8	8
12	Bati	15	13	12	13	14	13	13
13	Jazmin	15	12	12	12	12	12	10
14	Martina	15	13	11	10	10	10	10
15	Mora (b)	16	11	11	9	9	15	15
16	Pucky	16	13	13	13	14	15	15
17	Tom	16	11	8	8	8	8	8
18	Toto	16	9	9	9	9	9	9
19	Uma	16	13	12	11	11	11	11
20	Bruno	17	16	14	14	14	14	15
21	Luna	18	9	10	10	9	9	9
22	Doby	19	13	11	11	11	11	11
23	Maní	20	15	13	13	11	10	9
24	Mona	20	12	11	10	9	9	9
25	Morena	21	12	10	10	10	10	9
26	Laika	22	15	13	12	12	14	14
27	Bernardo	23	21	19	14	13	11	10
28	Luquetty	23	16	12	9	9	9	9
29	Tayson	23	14	11	11	11	11	11
30	Choco	25	18	11	9	9	9	9
31	Rusty	25	16	12	11	12	12	12
32	Veron	25	20	14	13	12	11	9
33	Perla	27	21	18	15	16	15	11
34	Tomas (b)	29	22	17	13	13	10	10

La estadística descriptiva valores SC₀ y en cada día de control (7, 14, 21,28, 60 y 90) para cada uno de los individuos durante el tratamiento se presentan en la tabla 3.

Tabla 3. Estadística descriptiva de los valores de RC en cada uno de los individuos tratados por vía oral con Pimobendán (comprimidos).

Parámetro	Día 0	Día 7	Día 14	Día 21	Día 28	Día 60	Día 90
N	34	34	34	34	34	34	34
Mínimo	9,0	9,0	8,0	8,0	8,0	8,0	8,0
Percentil 25%	12,8	10,0	10,0	9,0	9,0	9,0	9,0
Mediana	16,0	13,0	11,0	10,0	10,0	10,0	10,0
Percentil 75%	22,3	15,3	13,0	13,0	12,0	12,0	12,0
Máximo	29,0	22,0	19,0	15,0	16,0	15,0	15,0
Rango	20,0	13,0	11,0	7,0	8,0	7,0	7,0
Promedio	17,4	13,2	11,7	10,9	10,7	10,9	10,6
DE	5,40	3,72	2,56	1,86	2,01	2,08	2,05
SEM	0,927	0,638	0,439	0,319	0,344	0,356	0,351
IC 95%	15,5 – 19,3	11,9 – 14,5	10,7 – 12,5	10,2 – 11,5	10,0 – 11,4	10,1 – 11,6	9,09 – 11,3
CV %	31,1	28,1	22,0	17,2	18,7	19,1	19,3

DE es el desvío estándar de la media; SEM es el error estándar de la media; IC95% es el intervalo de confianza de estimación de la media al 95% y CV% es el coeficiente de variación.

Mínimo valor score clínico inicial para demostrar efectividad

En la tabla 2 se observa que el mínimo valor de SC observado al finalizar el estudio (día 90) fue de 9, por lo tanto, tomando como referencia a este y remplazando términos en la ecuación 3 tenemos que:

(^{100 × 9}) + 1 = 14

70

Por lo tanto, se concluye que para demostrar una RC_F expresada como una reducción ≥ al 30% del SC₀ se necesitó que los individuos al inicio del estudio presentasen un grado compromiso de la función cardíaca expresado con un valor de SC₀ ≥ 14.

Efectividad del tratamiento con Pimobendán. Comprimidos

Habiendo demostrado que desde un punto de vista aritmético no es posible demostrar RC_F en individuos que al inicio del estudio presentaron valores de SC₀ <14, es que los individuos 1 al 9 de la tabla 2 fueron excluidos del cálculo de la efectividad.

El valor de SC₀ y la evolución de los valores de RC en cada uno de los individuos tratados en los días de control 7, 14, 21, 28 y 60 y la obtenida a la finalización del estudio clínico (día 90) se presenta en la tabla 4. En la misma se indican los individuos con RC_D (< 30%) y en los individuos con RC_F (≥ 30%) se destacan los días desde que se alcanzó ésta hasta la finalización del estudio.

Tabla 4. Valor de SC₀ y la evolución de los valores de RC en cada uno de los individuos tratados en los días de control 7, 14, 21, 28 y 60 y la obtenida a la finalización del estudio clínico (día 90). Con ⁽*⁾ se indican los individuos con RC_D (< 30%) y en los individuos con RC_F (≥ 30%) se destacan los días desde que se alcanzó ésta hasta la finalización del estudio.

Orden	Id	Score Día 0	Respuesta Clínica (%)
			Día 7	Día 14	Día 21	Día 28	Día 60	Día 90
10	Bart	14	7,1	21,4	28,6	35,7	35,7	35,7
11	Nicasio	14	35,7	35,7	42,9	42,9	42,9	42,9
12	Bati	15	13,3	20,0	13,3	6,7	13,3	13,3*
13	Jazmin	15	20,0	20,0	20,0	20,0	20,0	33,3
14	Martina	15	13,3	26,7	33,3	33,3	33,3	33,3
15	Mora (b)	16	31,3	31,3	43,8	43,8	6,3	6,3*
16	Pucky	16	18,8	18,8	18,8	12,5	6,3	6,3*
17	Tom	16	31,3	50,0	50,0	50,0	50,0	50,0
18	Toto	16	43,8	43,8	43,8	43,8	43,8	43,8
19	Uma	16	18,8	25,0	31,3	31,3	31,3	31,3
20	Bruno	17	5,9	17,6	17,6	17,6	17,6	11,8*
21	Luna	18	50,0	44,4	44,4	50,0	50,0	50,0
22	Doby	19	31,6	42,1	42,1	42,1	42,1	42,1
23	Maní	20	25,0	35,0	35,0	45,0	50,0	55,0
24	Mona	20	40,0	45,0	50,0	55,0	55,0	55,0
25	Morena	21	42,9	52,4	52,4	52,4	52,4	57,1
26	Laika	22	31,8	40,9	45,5	45,5	36,4	36,4
27	Bernardo	23	8,7	17,4	39,1	43,5	52,2	56,5
28	Luquetty	23	30,4	47,8	60,9	60,9	60,9	60,9
29	Tayson	23	39,1	52,2	52,2	52,2	52,2	52,2
30	Choco	25	28,0	56,0	64,0	64,0	64,0	64,0
31	Rusty	25	36,0	52,0	56,0	52,0	52,0	52,0
32	Veron	25	20,0	44,0	48,0	52,0	56,0	64,0
33	Perla	27	22,2	33,3	44,4	40,7	44,4	59,3
34	Tomas (b)	29	24,1	41,4	55,2	55,2	65,5	65,5

El número y el porcentaje de individuos con RCF en cada día de control y los valores acumulativos en cada día de control se presentan en la tabla 5.

Tabla 5. Número de individuos (n) que lograron la respuesta clínica favorable y el número acumulativo en cada día de control. Los valores también se expresan como porcentaje del total de individuos incluidos en el estudio clínico.

Respuesta Clínica Favorable	Días de control
	Día 7	Día 14	Día 21	Día 28	Día 60	Día 90
n	11	5	3	1	0	1
% de 25	44,0	20,0	12,0	4,0	0,0	4,0
n acumulativo	11	16	19	20	20	21
% acumulativo de 25	44,0	64,0	76,0	80,0	80,0	84,0

La tabla 5 muestra, que al finalizar el estudio clínico, de un total de 25 individuos, 21 alcanzaron la RC_F, por lo que la efectividad del tratamiento por vía oral con Pimobendán en comprimidos fue del 84%. La misma tabla muestra que el número de individuos con RC_F se incrementó desde el día de control 7 hasta el día 21, a partir del cual se alcanza el techo de la RC_F.

Evolución de la respuesta clínica en los individuos con resolución clínica favorable

La evolución en el tiempo de la RC (%) individual y la expresada como promedio ± desvío estándar en los individuos con resolución clínica favorable se presenta en la figura 1.

Figura 1. A) Evolución en el tiempo la RC (%) individual y B) evolución en el tiempo de la RC (%) expresada como promedio ± desvío estándar en los individuos con resolución clínica favorable. La línea de puntos horizontal indica el punto de corte para alcanzar respuesta clínica favorable (RC_F) expresada como en una reducción del 30% del Score Clínico inicial (SC₀).

80 80

70 70

60 60

50 50

40 40

30 30

20 20

10 10

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Días de control

0

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100

Días de control

Comparaciones por pares de días de control	Diferencia de medias	IC95% de la diferencia	Valor ajustado de p	Significación
0 vs. 7	-28,56	-36,81 a -20,32	<0,0001	Si
0 vs. 14	-39,36	-47,61 a -31,10	<0,0001	Si
0 vs. 21	-44,71	-52,47 a -36,95	<0,0001	Si
0 vs. 28	-46,06	-53,40 a -38,72	<0,0001	Si
0 vs. 60	-47,14	-55,21 a -39,06	<0,0001	Si
0 vs. 90	-49,53	-57,40 a -41,67	<0,0001	Si
7 vs. 14	-10,79	-16,65 a -4,936	0,0001	Si
7 vs. 21	-16,15	-24,15 a -8,147	<0,0001	Si
7 vs. 28	-17,5	-25,54 a -9,455	<0,0001	Si
7 vs. 60	-18,58	-28,19 a -8,959	<0,0001	Si
7 vs. 90	-20,97	-31,22 a -10,72	<0,0001	Si
14 vs. 21	-5,353	-9,515 a -1,192	0,0067	Si
14 vs. 28	-6,703	-11,41 a -2,001	0,0024	Si
14 vs. 60	-7,782	-14,43 a -1,138	0,0153	Si
14 vs. 90	-10,18	-17,88 a -2,470	0,0052	Si
21 vs. 28	-1,35	-3,784 a 1,084	0,5558	No
21 vs. 60	-2,429	-6,486 a 1,629	0,4701	No
21 vs. 90	-4,822	-10,35 a 0,7063	0,1135	No
28 vs. 60	-1,079	-3,819 a 1,662	0,8505	No
28 vs. 90	-3,472	-8,238 a 1,294	0,2572	No
60 vs. 90	-2,393	-5,612 a 0,8249	0,2375	No

El resultado de la comparación por pares, confirmó que no se hallaron diferencias entre los valores promedio de RC entre los días de control 21, 28, 60 y 90, lo cual corrobora las observaciones que se derivaron de la inspección visual de la figura 1 y de los resultados presentados en la tabla 4, coincidiendo en que los promedios de RC se incrementan de manera sostenida a partir del día de control 7 hasta el día de control 21, en el que se alcanza el techo de RC_F en la mayoría de los individuos tratados con la formulación utilizada conteniendo Pimobendán.

Discusión

En el ejercicio habitual de la clínica, el profesional evalúa el éxito de la terapéutica implementada siguiendo día a día la evolución de las variables clínicas del paciente en función de la gravedad del cuadro clínico que esté presente.

La eficacia de un fármaco expresado como el beneficio que obtiene el paciente tratado en términos de remisión de los signos clínicos, mejoría en la calidad de vida, resolución clínica o prolongamiento de la sobrevida son evaluadas en ensayos clínicos controlados (ECC).

En este tipo de estudios se procura que se den las condiciones ideales para el empleo del medicamento, el correcto seguimiento de los pacientes y criterios muy precisos y exigentes de selección, inclusión y exclusión, a los fines de que los pacientes reúnan las condiciones ideales para que la eficacia del medicamento en investigación se manifieste.

Aún así, la demostración de que un fármaco en condiciones controladas y óptimas de empleo no es una prueba de garantía de éxito terapéutico, ya que no siempre cabe suponer que los resultados obtenidos en el marco de un ECC se puedan extrapolar a las condiciones de la práctica habitual.

Cuando el fármaco debe ser utilizado bajo las condiciones reales que se presentan en el ejercicio de la clínica nos referimos a un estudio clínico de efectividad, en donde el beneficio esperado dependerá no solo de la eficacia demostrada en un EEC, sino también del diagnóstico preciso por parte del médico veterinario interviniente, la información proporcionada al propietario, las características del paciente, la presencia de enfermedades adicionales y la utilización de tratamientos conjuntos entre otras variables.

En base a lo expuesto, es de esperar que para fármaco utilizado en condiciones similares a las que se presentan diariamente en el consultorio, la respuesta clínica expresada como el beneficio que se espera obtener en el paciente, sea menor a la que fuera reportada en un estudio de eficacia realizado con un ECC.

Uno de los objetivos de un estudio de efectividad, es el de proporcionar al clínico información acerca del beneficio que éste puede esperar a partir de la implementación de una determinada terapéutica en un escenario similar al que deberá enfrentar en el ejercicio diario de la profesión.

Por esa razón y teniendo en cuenta que el beneficio de la terapéutica realizada con Pimobendán debe ser no solo significativo desde un punto de vista estadístico, sino que es indispensable que el progreso clínico pueda ser claramente percibido tanto por el profesional interviniente como por el propietario del paciente, por lo tanto en este estudio clínico hemos empleado dos criterios para evaluar el progreso clínico de la terapéutica con Pimobendán.

El primer criterio consistió en establecer un punto de corte o umbral de eficacia clínica que es la mínima diferencia clínicamente importante que se quiere obtener con la terapéutica y el segundo consistió en fijar para los individuos al inicio del estudio clínico un cierto grado de compromiso de la función cardíaca que permita determinar de manera inequívoca la respuesta favorable a la terapéutica instaurada.

En este estudio clínico, se consideró como punto de corte o umbral de eficacia clínica cuando al final del estudio, el SC₉₀ fuera un 30% menor al SC₀.

El segundo criterio está estrechamente relacionado al primero, ya que el punto de corte establecido para detectar la mínima diferencia clínicamente importante y visible que se quiere obtener con la terapéutica, determinaron que 14 fuera el mínimo puntaje de SC₀ para poder detectar una EC_F ≥ 30%.

Este mínimo puntaje de SC₀ se fundamenta en el hecho de que al evaluar la efectividad del tratamiento sobre una población en la que estaban representados individuos con diversos grados de insuficiencia cardíaca, los criterios de inclusión utilizados fueron más amplios que en un estudio clínico controlado de eficacia, lo que determinó que al mismo se hubieran incluido individuos con bajos valores de SC₀, como lo demuestra la amplitud de los valores de SC₀ fueron que se hallaron comprendidos entre 9 y 29 puntos (Tabla 3).

Considerando que según el grado de SC, un puntaje de 8 es la ausencia de signos clínicos y 29 indica un grave deterioro de la función cardíaca, un hallazgo importante en este estudio de efectividad fue que de manera independiente a la magnitud de los valores de SC₀ (17,4 ± 5,4), al finalizar el estudio clínico, los valores de SC₉₀ mostraron un piso en el grado de reducción de SC₀ (10,6 ± 2,5). Este hallazgo corrobora que el objetivo de la terapéutica de la insuficiencia cardíaca no es la cura clínica, sino la reducción y el control de los signos clínicos para proporcionarle al paciente una mejor calidad de vida y una prolongación de la misma.

Este piso de valores de SC₉₀ determinó que en los individuos con número de orden 1 al 9 que presentaron valores de SC₀ <14 (Tabla 2) no se pudiera demostrar RC_F utilizando el criterio de punto de corte o umbral de eficacia clínica seleccionado de antemano, por lo que se optó por no utilizarlos en el cálculo de efectividad.

Lo antedicho no descarta el efecto terapéutico del Pimobendán sobre los individuos que iniciaron el estudio en las fases tempranas de la afección cardíaca y que presentaron signos clínicos leves y un SC₀ <14.

En estos individuos, el efecto del Pimobendán no se manifestó por mejorías clínicas visibles, sino que se materializó por mantenimiento del cuadro clínico inicial (SC₀), lo que a la larga contribuyó a mejorar la calidad de vida de los pacientes enlenteciendo la progresión de la enfermedad y prolongando la sobrevida tal y como está reportado en la literatura.

En este estudio, la efectividad del tratamiento se determinó sobre los individuos 10 al 34 (n = 25) constituidos por diferentes razas, edades, pesos y que padecían signos clínicos compatibles con distintos grados de insuficiencia cardíaca congestiva, producto de una insuficiencia valvular atrioventricular o cardiomiopatía dilatada, 21 individuos alcanzaron la respuesta clínica favorable lo que representa una efectividad del 84%.

No obstante, la elevada efectividad observada, merece especial atención el hecho de que el 16% de los individuos (n = 4) no respondieron de manera favorable a la terapéutica realizada con Pimobendán por vía oral.

Este resultado debe ser interpretado a la luz de la teoría biológica y la práctica clínica, que explican que no hay dos seres exactamente iguales y que a causa de la variabilidad de la respuesta tanto para los efectos terapéuticos como para los efectos adversos la respuesta terapéutica obtenida no sea uniforme.

En el ejercicio de la clínica es frecuente que tras la administración de una misma dosis de un medicamento, algunos pacientes presenten la respuesta esperada, otros una respuesta aumentada y en otros en los que esta respuesta es insuficiente e incluso nula.

La literatura médica nos explica que esta variabilidad interindividual de la respuesta terapéutica, puede ser producida por causas farmacocinéticas, debidas a variación en la magnitud de los procesos de absorción, distribución, metabolismo y excreción, lo que puede determinar diferentes intensidades y duraciones de la respuesta, o bien a causas farmacodinámicas debidas a variaciones en interacción fármaco-receptor/sitio diana.

También hay que considerar el efecto de una variabilidad de origen iatrogénico, en la que la actividad del fármaco en estudio es modificada, a causa de su interacción con otros fármacos que el paciente esté recibiendo simultáneamente.

Estos factores pueden presentar diferencias en grado e intensidad de un individuo a otro, a causa de determinantes genéticos, ambientales o patológicos y depender también de la gravedad o intensidad de la enfermedad o los signos clínicos que se desean tratar.

No se debe descartar el papel que en la variabilidad de la respuesta terapéutica juegan las acciones conductuales y el compromiso del/los propietarios en el cumplimiento o la adherencia a la posología pautada al inicio del estudio clínico.

Como consecuencia, la gravedad del cuadro clínico entre los individuos no es homogénea, y por ello se espera que el medicamento funcione en un elevado porcentaje de la población, pero raramente en la totalidad de la misma.

De manera que se debe considerar que la falla terapéutica en un estudio de efectividad, puede suceder por muchos motivos, y eso no es indicativo de falla de eficacia sino de un fenómeno completamente normal.

De tal manera, tanto en este estudio clínico de efectividad, como en la práctica clínica habitual, la falta de respuesta favorable a la terapéutica con Pimobendán en una fracción del grupo experimental debe ser considerada como una situación posible, frecuente y coexistente con la práctica clínica habitual.

Otra importante información que fue generada en este estudio de efectividad la constituye el día de control en el que la mayoría de los individuos tratados con Pimobendán alcanzaron la RC_F.

Siendo que la efectividad del tratamiento con Pimobendán se presentó en 21 de 25 individuos (84%), la tabla 5 muestra que 19 de 21 individuos (76%) habían obtenido la RC_F. Esta información es de mucha utilidad para profesional actuante por dos motivos: en primer lugar porque le proporciona información acerca del tiempo de latencia entre el inicio del tratamiento hasta el tiempo en el que se produce la RC_F; en segundo lugar, el clínico veterinario puede estar en conocimiento que en el día 21, los individuos tratados con la formulación utilizada de Pimobendán en comprimidos alcanzan el techo de efectividad, en otras palabras, el grado de RC_F que se obtiene en un individuo al día 21 de iniciada la terapéutica es el máximo beneficio terapéutico que se podrá obtener en este.

Esto fue corroborado por el estudio estadístico que no halló diferencias entre el número de individuos con RCF entre los días 21, 28, 60 y 90, mostrando que el máximo beneficio de la terapéutica realizada se alcanza al día 21 de iniciada la posología.

Conclusión

Es importante destacar que la efectividad del tratamiento administrado fue determinada, considerando la evolución de los signos clínicos. En ese sentido, los pilares fundamentales con los que se demostró la relevancia clínica del tratamiento administrado fueron los valores de RC_F (33 – 65,5%) observados al día 90, el porcentaje de efectividad del 84% logrado al final del

estudio, y el tiempo al cual esta se alcanza en la mayoría de los individuos (día 21), esto último corroborado mediante el análisis estadístico de los datos, el que mostró que las eficacias clínicas obtenidas en los días de control 21, 28, 60 y 90 no presentaron diferencias entre si y fueron significativamente mayores a las observadas en los días de control 7 y 14.

Por consiguiente y teniendo en cuenta los conceptos anteriores, se puede afirmar que la terapéutica realizada administrando por vía oral una formulación comercial conteniendo Pimobendán en un grupo de caninos que presentaban signos clínicos compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva producto de una insuficiencia valvular atrioventricular o cardiomiopatía dilatada, es efectiva y produjo en los mismos un cambio clínicamente relevante a partir de los 21 días de iniciado el tratamiento.

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