Canales TRVP
su relación en el manejo del dolor
Dr Javier Brynkier
Introducción
El dolor es el resultado del procesamiento de una gran cantidad de señales producidas a diferentes niveles del sistema nervioso central y periférico, llamada nocicepción, que se generan en respuesta a estímulos provenientes del medio ambiente o del organismo mismo. Una de las estrategias para generar nuevos analgésicos consiste en el estudio de las bases moleculares que subyacen en la detección de los estímulos dolorosos, es decir, los receptores. Un receptor de gran importancia que se viene estudiando desde hace tiempo y que interviene en la fisiología sensorial y del dolor es el TRPV1, encargado de la detección de estímulos mecánicos, químicos y térmicos, perteneciente a una gran familia de receptores TRP, canales iónicos intervinientes en la nocicepción en el organismo.
En la última década, estos receptores tomaron importancia, ya que se empezaron a descubrir donde se ubicaban, donde intervenían, en qué tipo de dolor se activaban, por lo tanto, se estarían estudiando cómo trabajar estos receptores para sacar el dolor o por lo menos paliarlo de alguna manera.
Canales TRP
Los canales TRP exhiben diferencias en su conductancia, cinética, mecanismos de apertura y cierre, dependencia de los cambios de voltaje de la membrana y modulación endógena. Los canales pueden activarse por una amplia variedad de estímulos que incluyen muchos mecanismos postranscripcionales (fosforilación, receptores acoplados a proteínas G, ligandos, ubiquitinación), físicos (voltaje, temperatura, fuerza, presión, tensión) y estímulos químicos (tanto endógenos como exógenos) y debido a que se expresan ampliamente, están involucrados en una gran cantidad de funciones fisiológicas relacionadas con diversas funciones sensoriales (olfato, gusto, audición, termorregulación, nocicepción) (Nilius y Szallasi, 2014). La mayoría de los canales de TRP están regulados por fosfoinositoles, como el fosfatidilinositol-4,5-bisfosfato y el inositol-1,4,5-trifosfato (IP3), aunque los efectos descritos son a menudo complejos y, en ocasiones, contradictorios (Nilius y Szallasi, 2014). Además, los canales TRP juegan un importante papel regulador en la señalización del Ca2+ intracelular, ya que pueden actuar como un mecanismo de entrada de Ca2+ desde el medio extracelular, como canales que liberan Ca2+ intracelular o por despolarizar el potencial de membrana, lo que por un lado activa los canales de Ca2+ voltaje-dependientes y por otro limita la fuerza electromotriz para la entrada de Ca2+ (Alonso-Carbajo et al., 2017).
En los mamíferos, se han identificado 28 genes del canal TRP que pueden dividirse en seis subfamilias
familias de receptor TRP. fuente nature 426: 517-524.
La mayoría de los canales TRP pueden activarse y/o modularse como se mencionó anteriormente mediante múltiples estímulos, incluidas vías de señalización intracelular acopladas a receptores, estímulos físicos y químicos.
Actúan activando diferentes receptores, fosfolipasas C, protein quinasas y proteina G.
Dichos estímulos pueden ser térmicos, frío-calor, mecánicos, etc.
Los canales de TRP miembros se subdividen en siete subfamilias: TRPC (canónica), TRPV (vanilloide), TRPM (melastatina), TRPP (policistina), TRPML (mucolipina), TRPA (anquirina) y TRPN (tipo NOMPC).
Dentro de esta gran familia los más estudiados y que tienen mucha relación con el manejo del dolor, son los receptores TRPV1, que activan tanto a las fibras C como a las Adelta., este modula tanto al receptor GABA mediante el sistema endocannabinoides como tambien regula la aparición del glutamato.
Además, actúan tambien frente a otros estímulos nocivos, incluido el calor, el pH bajo o mediadores inflamatorios.
La estimulación de TRPV1 provoca una sensación de ardor, lo que refleja el papel central del canal en el dolor. Estudios farmacológicos y genéticos han validado a TRPV1 como diana terapéutica en varios modelos preclínicos de dolor crónico, incluido el cáncer, el dolor neuropático, postoperatorio y musculoesquelético.
Trabajos recientes identifican como activadores de los receptores TRPV1 tambien a los cambios de osmolaridad, algunos metabolitos del ácido araquidónico (5 y 12 hidroperóxido), endocannabinoides.
Además de encontrarse en los pimientos los compuestos que actúan sobre el TRPV, se han encontrado en plantas como el jengibre, el látex del eucalipto, en la pimienta negra, el alcanfor, en el aceite esencial del clavo de olor, en venenos de medusas, arañas y escorpiones.
Una vez activados los receptores TRPV1 se activan o mejor se liberan neurotransmisores como sustancia P y péptido relacionado al gen de la calcitonina, que activan neurona de segundo orden en el asta dorsal de la médula espinal, que provocan liberación de sustancias como bradiquininas, serotonina, proteasas, factor de crecimiento nervioso, histamina que activan diferentes fibras y producen inflamación neurogénica que abre los canales y provoca alodinia e hiperalgesia.
Algunos trabajos realizados en personas mediante el uso de parches de capsaicina demostraron que bajo la incidencia de dolor neuropático en esos pacientes.
Muchos trabajos fueron buscando antagonistas específicos de estos receptores principalmente TRPV1, y los primeros trabajos han encontrado a la capzasepina como una alternativa válida, pero su pobre unión a los receptores la descartaron como válida.
El dolor crónico es el resultado de una neuroplasticidad alterada, que incluye tanto la sensibilidad de las neuronas sensoriales primarias periféricas en la raíz dorsal, como la sensibilización de las neuronas nociceptivas centrales, lo que resulta en un dolor espontáneo tras un estímulo nocivo, con características hiperalgésicas y dolores ante estímulos no nocivos, generando un estado de alodinia. Esto en respuesta a modificaciones en la comunicación inter e intracelular, resultando en aprendizaje y formación de memoria. La participación de los receptores TRPV-1, está dada por su capacidad de integrar estímulos de calor, químicos y nocivos, evocando una respuesta que se perpetúa en el tiempo. Se ha demostrado en estudios animales, que la activación de receptores TRPV1 a nivel central, explícitamente a nivel de la microglía de la corteza, lleva consigo a una neurotransmisión sináptica constante y de alta frecuencia, con la liberación de glutamato y la generación de una despolarización duradera, lo que llevaría a la cronicidad del dolor.
La capsaicina ha sido utilizada en el tiempo para patologías dermatológicas, cardiológicas, gastrointestinales, en cáncer y en obesidad, pero donde más énfasis se ha colocado es en el manejo del dolor crónico, principalmente en dolor neuropático.
Se ha reportado el beneficio de la capsaicina en el uso en cáncer, ya que detiene el crecimiento, deteniendo el ciclo celular y realizando muerte celular programada de números y variados tipos de cáncer, entre ellos pulmón, piel, adenocarcinomas, tumores nerviosos, hepatocelular etc.
Se ha demostrado también la relación entre la histamina y los receptores TRPV1 en el prurito y algunas afecciones dermatológicas, esta relación lleva a la excitación de estos recpetores mediante la cascada de ácido araquidónico, tanto por ciclooxigenasa como por lipooxigenasa.
Por estas y muchas razones, vemos que esta familia de receptores, cumplen muchísimas funciones en lo relacionado a dolor, hiperalgesia y alodinia. Se presentan en muchos órganos y sistemas, participando en patologías complejas como lo son las patologías crónicas así como las patologías oncológicas, osteoartriticas y demás patologías que conlleven a dolor neuropático.
Por estas cuestiones del manejo del dolor crónico, muchas veces de difícil manejo, es que las investigaciones para poder producir fármacos que trabajen a este nivel llevará a poder tratar dichos dolores de manera rápida y efectiva, agregando herramientas a las ya establecidas, aumentando el arsenal de trabajo, siempre trabajando de manera multimodal y multidisciplinaria el dolor.
Es así, que no solo se trabaja en la actualidad la investigación de la relación del dolor y los recpetores iónicos, sino que se va más allá trabajando específicamente los receptores TRPV1 los más involucrados en dolores, como los gastroentéricos, neuropáticos, oculares, a nivel central, dermatológicos.
En Resúmen, los canales iónicos de tipo TRP, en parte, son responsables de la termo- rrecepción, mecano recepción y de propiocepción, dichos hallazgos fueron parte de la investigación que llevó a ganar el premio nobel de medicina del 2021, donde se estudió los procesos fisiológicos que llevaron a descubrir cómo se producen muchas enfermedades de origen genético.
Por ello se dice que estos estudios llevados a cabo por los doctores Julius y Patapoutian, son el puntapié inicial para seguir avanzando en el tema.
En medicina veterinaria queda mucho camino por recorrer, es una gran puerta que se abre en el tema dolor, principalmente en lo referente a dos de los grandes síndromes del dolor crónico como el oncológico y el osteoarticular con su componente neuropático.
Desde ahora en adelante no queda más que avanzar en el tema, encontrando la manera de poder manejar estos receptores muy estimulados y abiertos en dolor crónico, los trabajos en los próximos años abrirán muchas puertas de trabajo y ojalá dé soluciones para nuestros pacientes con dolor.
1-Distribution of Cannabinoid Receptors in Keratinocytes of Healthy Dogs and Dogs With Atopic Dermatitis. Chiocchetti R, De Silva M, Aspidi F, Cunha RZ, Gobbo F, Tagliavia C, Sarli G, Morini M
2- TRPV1 and MOR working in tandem: implications for pain and opioids use
Nasser Abdullah1 and Christophe Altier Neuropsychopharmacology (2020) 45:225–226; https://doi.org/10.1038/s41386-019-0516-3
3- Cannabinoid receptors in the inflammatory cells of canine atopic dermatitis. Chiocchetti R, Salamanca G, De Silva M, Gobbo F, Aspidi F, Cunha RZ, Galiazzo G, Tagliavia C, Sarli G, Morini M
4– Expression of functional TRPV1 receptor in primary culture of canine keratinocytes. Barbero R, Vercelli C, Cuniberti B, Della Valle MF, Martano M, Re G.
5- Intrathecal resiniferatoxin in a dog model: efficacy in bone cancer pain.
Brown DC, Agnello K, Iadarola MJ
