Introducción

Los antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) se utilizan habitualmente para controlar el dolor y la inflamación en los perros. Los AINEs ayudan mucho a perros y gatos a controlar su dolor, son parte de un gran engranaje de tratamientos (multimodal) y   que además potencian la acción de otros analgésicos, dando sinergismo de potenciación.

Pero estos medicamentos deben utilizarse con cuidado porque todos ellos pueden provocar efectos secundarios, algunos de los cuales pueden ser graves. La mejor manera de reducir el riesgo de que su perro o gato tengan un problema con un AINEs es que el médico veterinario conozca el medicamento y sus posibles efectos secundarios.

Modo y mecanismo de acción de los AINEs

En general, la clasificación los AINEs se aplica a los fármacos que inhiben uno o más pasos en el metabolismo del Ácido Araquidónico. A diferencia de los corticos- teroides, que inhiben numerosas vías, los AINE actúan principalmente en la reducción de la biosíntesis de las prostaglandinas inhibiendo la ciclooxigenasa (COX). En general, los AINE no inhiben la formación de 5-LOX y, por tanto, de leucotrienos, ni la formación de otros mediadores inflamatorios.

Con el descubrimiento de las dos isoformas de COX (COX-1 y COX-2) se ha avanzado en la comprensión del mecanismo de acción y de los potenciales efectos adversos de los AINEs. La COX-1, que se expresa prácticamente en todos los tejidos del cuerpo (por ej., intestino y riñón), cataliza la formación de prostaglandinas, las cuales median varios tipos de efectos fisiológicos, como la hemostasia, la protección de la mucosa gastrointestinal y la protección del riñón en los episodios de hipotensión. Por el contrario, la COX-2 se activa en tejidos dañados e inflamados y cataliza la formación de prostaglandinas inducibles, como la PGE₂, asociada con la intensificación de la respuesta inflamatoria. La COX-2 está también involucrada en la termorregulación y en la respuesta de dolor de una lesión. Por consiguiente, la inhibición de la COX-2 por los AINEs es la causa del efecto antipirético, analgésico y antiinflamatorio de los AINEs.

No obstante, la inhibición concomitante de la COX-1 produce muchos de los efectos adversos de los AINEs como la ulceración gástrica y la toxicidad renal y trastornos de coagulación. Dado que los AINEs varían en su capacidad para inhibir cada isoforma de la COX, un fármaco que inhibe la COX-2 a una concentración inferior a la necesaria para inhibir la COX-1 sería considerado inocuo. Este concepto ha propiciado el desarrollo de los «AINEs selectivos de COX-2». Aunque se han descrito proporciones de inhibición de COX-1: COX-2, por varios AINEs en humanos y animales, se recomienda precaución al interpretar dichas proporciones, ya que varían mucho según la prueba de selectividad utilizada. La selectividad por COX de los AINEs también varía según la especie; las tasas de selectividad de COX comunicadas para las personas no pueden extrapolarse directamente a otras especies.

Por lo general, los fármacos con porcentajes de preferencia contra la COX-2 pueden tener efectos adversos debido a la inhibición de la COX-1. En los perros, el coeficiente de inhibición favorable se ha descrito para el carprofeno, el meloxicam, el deracoxib, el firocoxib y el robenacoxib, mientras que la proporción desfavorable se ha descrito en la aspirina, la fenilbutazona y el vedaprofeno. Los fármacos ahorradores de COX-1 se asocian con una menor ulceración gastrointestinal y una menor inhibición plaquetaria; sin embargo, puede ser una simplificación suponer que la inhibición completa de la COX-2 no tiene riesgo potencial.

Las investigaciones recientes sugieren que la COX-2 puede inducirse constitutivamente en diversos órganos, incluidos el cerebro, la médula espinal, los ovarios y los riñones. En los perros, el ARNm de la COX-2 está presente en el asa de Henle y en la mácula densa y puede desempeñar un papel muy importante en la respuesta protectora frente a la hipotensión. La expresión renal de COX-2 varía entre especies, siendo mayor en perros en comparación con los seres humanos. La COX-2 también parece ser importante en la cicatrización de las úlceras gastrointestinales en humanos, y ciertos inhibidores específicos de la COX-2 retrasan la cicatrización de la úlcera de forma experimental. Aunque la COX-1 tiene una función importante en la regulación de la homeostasis, desempeña también un papel más significativo aún en la inflamación.

Fuente: uso racional de AINEs en perros. Revista portal veterinario, 2013. Óscar Cortadellas, DVM, PhD

 

Los AINEs entran en la bolsa de la enzima COX, con lo cual el impedimento estérico impide la entrada de ácido araquidónico. La aspirina es inusual porque acetila irreversiblemente un residuo de serina de COX, lo que da como resultado una pérdida completa de la actividad de COX. Por tanto, la duración del efecto de la aspirina depende de la tasa de renovación de la COX; la actividad se pierde durante toda la vida de las plaquetas (7-10 días) después de la administración de aspirina, lo que explica la duración del efecto de la aspirina sobre la hemostasia. A diferencia de la aspirina, la mayoría de los demás AINEs (incluido el ácido salicílico, un metabolito activo de la aspirina) son inhibidores de la COX competitivos reversibles; su duración de inhibición está determinada principalmente por la farmacocinética de eliminación del fármaco.

 

Todos los AINEs, excepto el paracetamol (AINEs atípicos) son antipiréticos, analgésicos y antiinflamatorios. Se utilizan de manera habitual para el alivio del dolor y  la inflamación asociados con osteoartritis en los perros y gatos. El uso de AINEs para el alivio del dolor perioperatorio en animales de compañía es una práctica estándar. Por lo general, los AINEs ofrecen solo alivio sintomático del dolor y la inflamación y no modifican significativamente el curso del daño patológico. Como analgésicos, suelen ser menos efectivos que los opioides y están por tanto indicados por lo general solo contra el dolor de leve a moderado en las personas. Sin embargo, en la medicina veterinaria, los AINEs también encuentran uso en el tratamiento del dolor intenso, óptimamente en combinación con un opioide.

Como antipiréticos, los AINEs reducen la temperatura corporal en estados febriles. Aunque el efecto beneficioso de las respuestas febriles suele superar los efectos negativos, la inhibición por parte de los AINEs de la actividad de la PGE₂ en el hipotálamo puede proporcionar alivio sintomático y mejorar el apetito. En Europa, los AINEs se han usado conjuntamente con antimicrobianos para el tratamiento agudo de enfermedades respiratorias en el ganado vacuno. Pueden reducir la morbilidad gracias a sus efectos antipiréticos y antiinflamatorios y prevenir el desarrollo de lesiones pulmonares irreversibles.

El efecto de algunos AINEs en el metabolismo de los condrocitos se ha investigado. Algunos, incluidos la aspirina, el naproxeno y el ibuprofeno, se consideran condrotóxicos, ya que inhiben la síntesis de los proteoglicanos del cartílago. Otros, incluidos el carprofeno y el meloxicam, pueden considerarse condroneutrales, o según la dosis, en realidad estimulan la producción de la matriz del cartílago. Los efectos potencialmente beneficiosos o perjudiciales de los AINEs en el metabolismo de los condrocitos permanecen sin aclararse.

El paracetamol es un derivado del paraaminofenol con efectos analgésicos y antipiréticos similares a los de la aspirina, pero tiene efectos antiinflamatorios más débiles que la aspirina y otros AINEs. La razón de esta anomalía es que la inhibición selectiva de la COX-2 del paracetamol se produce a través de la reducción enzimática; se cree que los altos niveles de peróxidos en las áreas de inflamación interfieren periféricamente en la reducción de la COX-2, mientras que los bajos niveles de peróxidos en el cerebro y la médula espinal explican cualquier analgesia mediada centralmente. El paracetamol no inhibe la activación neutrófila, tiene escaso potencial ulcerogénico y no produce efectos sobre las plaquetas ni hemorragia temporal. La dosis recomendada de paracetamol en perros es de 10-15 mg/kg, PO, cada 8 horas. Los efectos adversos dependientes de la dosis incluyen depresión, vómitos y metahemoglobinemia. El paracetamol se ha utilizado en caballos; sin embargo, todavía no se han establecido los límites terapéuticos de eficacia y las dosis adecuadas. El uso en gatos está contraindicado debido a su deficiencia de glucuronil transferasa, que los hace sensibles a la metahemoglobinemia y la necrosis hepática centrolobulillar.

El paracetamol (acetaminofén) se ha utilizado en perros en combinación con codeína. La eficacia de la codeína oral es débil, porque muy poca se convierte en morfina en esta especie, lo que cuestiona el beneficio de usar la combinación de paracetamol-codeína. En las formulaciones de combinación fija, se evita la capacidad del veterinario para hacer ajustes de dosis de cada fármaco constituyente de forma independiente; el aumento de la dosis de codeína en busca de una mejor analgesia puede causar intoxicación por paracetamol, a pesar de esto, la inclusión de esta combinación en estrategias por dolor oncológico da muy buenos resultados por ejemplo en osteosarcoma, o sarcomas complejos , lo que mejoraría la calidad de los pacientes que lo padecen sin problemas.

La dipirona (metamizol) es el otro AINEs atípico con actividad débil contra la COX-1 y la COX-2. Aunque el mecanismo o mecanismos de acción no se han dilucidado por completo, la inhibición central de la COX-3 parece ser la responsable de la analgesia. La dipirona se ha utilizado en humanos durante casi un siglo; sin embargo, el riesgo de discrasias sanguíneas, en particular la agranulocitosis, ha causado su retirada en muchos países, incluido EE. UU. La dipirona es eficazmente un profármaco, que se hidroliza rápidamente al metabolito activo 4-metilaminoantipirina. Es un antiinflamatorio débil con propiedades analgésicas, antipiréticas y espasmolíticas que se produce principalmente a través de la inhibición de una subforma de COX-1 en el SNC. El Metamizol (dipirona) está autorizado para uso perioperatorio en perros en varios países y puede usarse en combinación con AINEs (Zanuzzo et al. 2015). Existe cierta evidencia de eficacia en perros y gatos (Imagawa et al. 2011, Teixeira et al. 2020, Pereira et al. 2021). En gatas sometidas a ovariohisterectomía, el Metamizol (dipirona) (25 mg/kg cada 24 hs o 12,5 mg/kg cada 12 hs) proporcionó efectos analgésicos similares a los del meloxicam (0,1 mg/kg cada 24 hs) (Pereira et al. 2021). Se ha demostrado que el Metamizol proporciona una analgesia postquirúrgica adecuada en perras sometidas a ovariohisterectomía , 25-35mg/kg vía endovenosa cada 8 horas.

Tambien se demostró que utilizando el Metamizol a dosis de 25 g/kg endovenoso en el preoperatorio, o en combinación con meloxicam se redujo la aparición de dolor y por ende el rescate analgésico con meloxicam postquirurgico.

Los médicos veterinarios suelen recetar los AINEs a los perros con osteoartritis, una enfermedad en la que el cartílago, el material protector que cubre una articulación entre dos huesos, se deteriora con el tiempo, haciendo que los huesos rocen entre sí. Este roce puede dañar permanentemente la articulación y causar dolor, inflamación y cojera. También se suelen utilizar los AINEs para controlar el dolor después de la cirugía en los perros.

Se lo suele utilizar como primera barrera de tratamiento en el dolor oncológico, dolor neuropático y todo dolor que implique inflamación.

Todos los AINEs aprobados para los perros y gatos solo están disponibles con receta médica o por lo menos deberían. Se requiere la experiencia de un profesional para determinar si un AINEs es apropiado para su perro y gato y para monitorear su salud mientras toma el medicamento.

 

Indicaciones del uso de AINEs

Los AINEs inhibidores de la COX son analgésicos efectivos en el período perioperatorio, así como en otros estados de dolor agudo y crónico como la OA, el cáncer y otras afecciones inflamatorias. Se administran como analgésico único o en combinación con fármacos adyuvantes según la intensidad del dolor (Monteiro & Steagall 2019). Cuando se usan para condiciones de dolor crónico, a menudo se ajustan a la dosis efectiva más baja, pero esto debe combinarse con una reevaluación cuidadosa del paciente (Wernham et al. 2011). Siempre se debe controlar el uso prolongado de AINEs, controlando mediante análisis de sangre, funcionalidad renal, hepática y hemograma, viendo de alguna u otra manera el efecto de su uso en los diferentes sistemas sensibles a su acción.

La efectividad clínica puede diferir entre individuos; cuando hay una respuesta insatisfactoria del paciente, puede estar justificado cambiar de AINEs, con un período de reposo farmacológico adecuado.

Antes de administrar un AINEs a un perro o  un gato, se debe saber:

• Para qué se le prescribe el AINEs
• Qué cantidad darle y tiempo necesario.
• Posibles efectos secundarios
• La frecuencia con la que se debe volver a examinar al animal
• El historial médico de su perro, incluido cualquier efecto secundario a un medicamento previo
• Todos los medicamentos que esté recibiendo el animal actualmente

Como grupo, los AINEs puede tener efectos nocivos que afectan a los riñones, el hígado y el tracto digestivo, y los efectos secundarios más comunes en los perros son:

• No comer o comer menos
• Ser menos activo o mostrar otros cambios de comportamiento, como actuar de forma retraída o generalmente «decaída»
• Vómitos, muchas veces hasta hemorrágicos
• Diarrea, que puede ser sanguinolenta o alquitranada (negra)
• Cambios en el color de las mucosas, ictéricas, hemorrágicas.
• Cambio en la forma de beber (puede ser aumento o disminución de la sed)
• Cambios en la piel, como costras, enrojecimiento o rasguños

La mayoría de los efectos secundarios son leves, pero algunos pueden ser graves y requerir atención médica. Los efectos secundarios graves incluyen úlceras sangrantes y perforaciones en el estómago o los intestinos, problemas renales y hepáticos, e incluso la muerte en algunos casos.

Es por eso que con el uso prolongado de AINEs, se debe cuidar tanto la dosis como los intervalos posológicos, dando la dosis mínima de mantenimiento con los intervalos posológicos mayores y además con controles a mi entender de sangre cada 30-45 días para ajustar todo.

Los efectos adversos relacionados con los AINEs se relacionan más comúnmente con el tracto gastrointestinal (anorexia, vómitos, diarrea, disminución del apetito). Otros efectos adversos, menos frecuentes, incluyen disminución de la agregación plaquetaria y toxicidad renal y hepática. Los efectos gastrointestinales suelen ser autolimitados, aunque pueden producirse ulceraciones y perforaciones con una administración inadecuada (Lascelles et al. 2005). Se han informado disminuciones no clínicamente relevantes en la agregación de plaquetas después de los AINEs. (Lemke et al. 2002). Esto no debería ser una preocupación en animales sanos; sin embargo, se recomienda precaución al usar aspirina o fármacos selectivos de la COX-1. La aspirina puede inhibir la COX a lo largo de la vida de las plaquetas; por lo tanto, debe evitarse en el preoperatorio y solo administrarse al final de la cirugía cuando se confirme la hemostasia. La hepatotoxicidad rara vez se informa y en la mayoría de los casos se cree que es una reacción idiosincrásica (MacPhail et al. 1998). Se recomienda el control periódico con telemedicina o examen físico ± perfil de química sanguínea caso a caso con el uso a largo plazo. Los AINEs están contraindicados en pacientes con enfermedades gastrointestinales, hepáticas no controladas, trastornos de la coagulación, hipovolemia, deshidratación o hipotensión. Los pacientes felinos con dolor crónico concomitante y enfermedad renal crónica estable [International Renal Interest Society (IRIS) estadios I-III] pueden tratarse con meloxicam o robenacoxib siempre que se los controle de cerca (Monteiro et al. 2019). En general, los AINEs parecen estar asociados con una baja incidencia de efectos adversos y la mayoría de los estudios clínicos no logran mostrar una diferencia en los efectos adversos en comparación con el placebo (Monteiro-Steagall et al. 2013), sin embargo, la mayoría de los estudios no se han diseñado adecuadamente para detectar diferencias significativas entre el placebo y los perros tratados en términos de efectos adversos. Cuando ocurren efectos adversos, pueden ser catastróficos para un paciente individual y se debe proporcionar una analgesia alternativa. En los casos leves, se recomienda a los médicos que suspendan inmediatamente la administración de AINEs y proporcionen un tratamiento de apoyo que incluya fluidoterapia y gastroprotectores. Los casos graves pueden requerir intervención quirúrgica y cuidados intensivos. (Lascelles et al. 2005).

Los AINEs no deben administrarse con o en estrecha asociación temporal con corticosteroides u otros AINEs. Deben administrarse con precaución junto con inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos, warfarina, fenobarbital o quimioterapéuticos.

Cambio de una AINEs a otro (rotación)

Las directrices impartidas por la Wsava hablan de que puede haber variaciones importantes entre los animales a los que se les administran diferentes AINEs con respecto a la tolerancia a los efectos adversos y la respuesta clínica, y es por estas razones, falta de respuesta analgésica o los efectos adversos, que es apropiado cambiar de AINEs o cambiar entre AINEs inhibidores de la COX y no inhibidores de la COX.

Al considerar un cambio de un AINEs a otro por razones de falta de eficacia, se debe considerar un período de reposo farmacológico. Aunque el enfoque más conservador es usar un período de reposo farmacológico de unos pocos días, no hay evidencia científica de que esto sea necesario, ni ninguna evidencia científica para informar qué duración es apropiada. Si se está considerando cambiar de AINEs debido a los efectos adversos gastrointestinales, cambiar rápidamente a un fármaco que inhiba la COX-2 podría retrasar la cicatrización y empeorar las lesiones. En este escenario, puede ser necesario un período de reposo farmacológico de 7 días. En perros, pero no en gatos, se puede usar paracetamol (acetaminofén) durante el reposo farmacológico. No se recomienda cambiar de AINEs en el período perioperatorio (es decir, si un paciente ya está tomando un AINEs, continúe administrándose el mismo).

Nuevo AINEs

Desde hace un tiempo a esta parte el Grapiprant se considera un AINEs, un AINEs que no inhibe la COX. Grapiprant pertenece a la clase de fármacos piprant (antagonistas del receptor de PGE2), que actúan más abajo en la cascada del ácido araquidónico, bloqueando la interacción de PGE2 con sus receptores. Específicamente, Grapiprant es un antagonista del receptor EP4 autorizado en algunos países para el tratamiento del dolor y la inflamación asociados con la OA canina. Se demostró que el fármaco es seguro y eficaz en un ensayo clínico aleatorizado y controlado con placebo en perros con artrosis.

Fuente:  Mecanismo de acción del Grapiprant adaptada de Monteiro & Steagall. (2020).

TABLA 1: AINEs sugeridos por Wsava.

TABLA 2: AINEs y AINEs atípicos sugeridos por Wsava.

Conclusiones

Los AINEs son una gran herramienta en el manejo del dolor, tanto agudo como crónico, en un manejo multimodal adecuado y ordenado. Muchas son las opciones que tenemos para poder manejar el dolor, pueden ser y deben estar siempre en lo posible combinados con otros analgésicos, adyuvantes y coanalgésicos, esto hará que se reduzcan las dosis y se puedan aumentar los intervalos posológicos de los mismos.

No todos los AINEs son lo mismo, independientemente de que sean todos antinflamatorios, analgésicos y antipiréticos, cada uno de los AINEs tienen más efecto de uno que de otro, con lo cual debemos adecuar el uso a cada paciente sin importar la patología, pero si adecuar al paciente su uso.

Pueden se combinados con ketamina, opioides, gabapentinoides, cannabis, anticonvulsivantes, etc, además pueden utilizarse en el dolor crónico con un manejo por varios meses y años dependiendo el origen del dolor (artrosico, oncológico, neuropático), con lo cual podemos concluir que son herramientas que nos ayudan y mucho al manejo del dolor, siempre controlándolos de manera adecuada para no provocar efectos indeseados en los animales y que no provoquen más problemas de los que ya traen ellos con su dolor a cuestas.

 

Bibliografia

• Imagawa, V. H., Fantoni, D. T., Tatarunas, A. C., et al. (2011) The use of different doses of metamizol for post-operative analgesia in dogs. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 38, 385-393
• Lascelles, B. D., Blikslager, A. T., Fox, S. M., et al. (2005) Gastrointestinal tract perforation in dogs treated with a selective cyclooxygenase-2 inhibitor: 29 cases (2002-2003). Journal of the American Veterinary Medical Association 227, 1112-1117
• Lemke, K. A., Runyon, C. L. & Horney, B. S. (2002) Effects of preoperative administration of ketoprofen on whole blood platelet aggregation, buccal mucosal bleeding time, and hematologic indices in dogs undergoing elective ovariohysterectomy. Journal of the American Veterinary Medical Association 220, 1818-1822
•  Monteiro B, Steagall P,.. Lascelles D,  S. Robertson, J. C. Murrell,P. W. Kronen, B. Wright and K. Yamashita Long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in cats with chronic kidney disease: from controversy to optimism Journal of Small Animal Practice  2019 British Small Animal Veterinary Association
• Monteiro, B. & Steagall, P. V. (2019a) Antiinflammatory drugs. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 49, 993-1011
• Monteiro, B., Steagall, P. V. M., Lascelles, B. D. X., et al. (2019) Long-term use of non-steroidal anti-inflammatory drugs in cats with chronic kidney disease: From controversy to optimism. Journal of Small Animal Practice 60, 459-462
• Pereira, M. A., Campos, K. D., Gonçalves, L. A., et al. (2021) Cyclooxygenases 1 and 2 inhibition and analgesic efficacy of dipyrone at different doses or meloxicam in cats after ovariohysterectomy. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 48, 7-16
• Teixeira RC, Monteiro ER, Campagnol D, Coelho K, Bressan TF, Monteiro BS.Vet Anaesth Analg. 2013 Nov;40(6):641-9. doi: 10.1111/vaa.12080. Epub 2013 Aug 5
• Effects of tramadol alone, in combination with meloxicam or dipyrone, on postoperative pain and the analgesic requirement in dogs undergoing unilateral mastectomy with or without ovariohysterectomy.
• Wernham, B. G., Trumpatori, B., Hash, J., et al. (2011) Dose reduction of meloxicam in dogs with osteoarthritis-associated pain and impaired mobility. Journal of Veterinary Internal Medicine 25, 1298-1305
• Zanuzzo, F. S., Teixeira-Neto, F. J., Teixeira, L. R., et al. (2015) Analgesic and antihyperalgesic effects of dipyrone, meloxicam or a dipyrone-meloxicam combination in bitches undergoing ovariohysterectomy. The Veterinary Journal 205, 33-37

Autor : Dr Javier Brynkier